洛利轻创业（轻创业项目）

临床诊断：

1、宫颈鳞癌IIB期（T2bN0M0）复发，宫颈部位出现新发病灶；

2、多发淋巴结继发恶性肿瘤；

3、肚脐继发恶性肿瘤；

4、2型糖尿病。

临床试验信息：充分知情同意后受试者参加“评价QL1706 注射液联合紫杉醇-顺铂/卡铂和贝伐珠单抗用于一线治疗复发或转移性宫颈癌患者的安全性和有效性的II期临床研究”的筛选。

患者于2022年3月2日开始接受药物治疗，具体方案为：

1. QL1706，5 mg/kg，静脉输注，D1洛利轻创业，Q3W。给药至疾病进展或不超过2年；

2.紫杉醇，175 mg/m2，静脉输注，D1，Q3W。共计6个周期；

3.顺铂，50 mg/m2，静脉输注，D1或D2，Q3W；共计6个周期；

4. 贝伐珠单抗，15mg/kg，静脉输注，D1，Q3W。给药至疾病进展或不超过2年；

患者经过2个周期（2022年4月14日）治疗后，肿瘤退缩明显，疗效评价为部分缓解（PR）；经过4个周期（2022年5月29日）治疗后，肿瘤消失，疗效评价为CR，并维持至今（最后一次疗效评价日期为2023年11月21日）。治疗期间的不良反应以骨髓抑制为主，多为1-2级，未造成治疗中断。患者于2023年5月10因腹部疼痛在外院就诊，并被诊断为胰腺炎，参考常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，不良事件最高等级为3级，造成治疗中断。经乌司他丁及生长抑素治疗，于2023年5月24日缓解为1级，并于2023年5月31日恢复治疗。

患者影像资料：

病例点评

邹冬玲

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院 妇科肿瘤中心主任/类器官转化研究实验室主任

医学博士 博士生导师 卵巢癌MDT首席专家

美国希望之城国家医疗中心、美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者

重庆英才创新创业领军人才

CACA中国青年科学家

中国抗癌协会理事

中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员

中国优生优育学会妇科肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常务委员

中国抗癌协会多学科专业委员会常务委员

中华医学会妇科肿瘤分会青年学组副组长

国家癌症中心卵巢癌质控专家组成员

重庆市妇科肿瘤质控专委会主任委员

重庆抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员

中国医促会妇产科分会青年委员会常务副主委

中国青年科技者协会会员

AJOG中文版青年编委，JCO中国青年编委，《机器人外科杂志》青年编委，《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委。

获重庆市科技进步二等奖洛利轻创业，中国抗癌协会科技进步二等奖。

宫颈癌发病率居妇科三大恶性肿瘤之首，是导致女性癌症死亡的第四大原因。2020 年全世界约有60.4万例宫颈癌新发病例和34.2万例死亡病例，其中我国新发病例 10.97万例，死亡病例5.9万[1]。

免疫检查点抑制剂为肿瘤的治疗带来革命性变革，目前主要应用于临床的包括抗CTLA-4抗体，抗PD-1/PD-L1抗体[2]。帕博利珠单抗是一种抗PD-1的人源化单克隆抗体。2023年KEYNOTE-826（NCT03635567）研究发现[3]，在一线治疗的PD-L1阳性(CPS≥1)宫颈癌患者中，与化疗±贝伐珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗将患者死亡风险降低了40%，显著延长了患者的OS和PFS。基于此，FDA批准了帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗在PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性宫颈癌的一线治疗。

靶向共抑制免疫检查点（例如，PD-1和CTLA-4）已经在多恶性肿瘤中显示出临床活性，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、dMMR的结肠直肠癌、默克尔细胞癌和霍奇金淋巴瘤，并且已经改变了肿瘤治疗实践[4]。艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）能够同时靶向PD-1和CTLA-4，达到两种免疫检查点抑制剂联合治疗效果的同时，能够有效的降低不良反应。本病例中，虽然患者出现全身广泛转移，但使用艾帕洛利托沃瑞利单抗后患者获得CR疗效，且持续达20+月。相信在未来，艾帕洛利托沃瑞利单抗依然能够给患者带来长期的疾病缓解和生存获益。

艾帕洛利托沃瑞利单抗是齐鲁制药依托其独特的MabPair®抗体专利平台研发的首个同时靶向PD-1（程序性死亡配体1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的双功能组合抗体，能够同时阻断PD-1和CTLA-4对应的免疫通路，发挥抗肿瘤协同作用。MabPair®通过改造电荷来防止两个抗体重链和轻链的错配，从而实现在同一个哺乳动物细胞中生产两种单抗。艾帕洛利托沃瑞利单抗主要作用机制为双抗体增加肿瘤局部CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4+/CD8+T细胞与Treg细胞的比例，超强发挥抗肿瘤作用，CTLA-4与PD-1/PD-L1双重抑制发挥抗肿瘤协同作用，进一步促进T细胞活化，细胞内信号传导均与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关；因此，艾帕洛利托沃瑞利单抗可同时阻断双免疫检查点。经改造后，艾帕洛利托沃瑞利单抗的CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA-4抗体暴露时间较短。故其在阻断PD-1和CTLA-4的同时，又能降低CTLA-4抗体产生的不良反应。艾帕洛利托沃瑞利单抗在妇科肿瘤领域的研究探索展现出了治疗价值及安全性。是全球首创的“Frist-in-class”的免疫检查点PD-1和CTLA-4双功能MabPair®产品。

参考文献

[1]World Health Organization.CANCER TODAY.

[2]Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy [J]. Science, 2013, 342(6165): 1432-3.

[3]Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer [J]. N Engl J Med, 2021, 385(20): 1856-67.

[4]Shiravand Y, Khodadadi F, Kashani S M A, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy [J]. Current Oncology, 2022, 29(5): 3044-60.